Haploinsuficiencia del gen SHOX y fenotipos asociados;
El gen SHOX y el crecimiento corporal: descripción, estructura y nuevas técnicas de diagnóstico

Para un crecimiento normal, varones y mujeres, necesitan dos copias activas del gen SHOX, localizado en PAR 1 (Xp22.3 e Yp11.3). La pérdida de una copia de SHOX es causa de talla baja en pacientes con Síndrome de Turner, en el 77.8 % de los pacientes con displasia esquelética de discondrosteosis de Léri-Weill y en 3-22% en los de talla baja idiopática. Varias metodologías posibilitan detectar alteraciones del SHOX. Grandes deleciones de los cromosomas X e Y pueden ser puestas en evidencia por citogenética tradicional. La citogenética molecular por FISH con sondas centroméricas de los cromosomas sexuales (DXZ1 y DYZ3) permite evidenciar presencia de mosaicos crípticos. La utilización de cósmidos marcados con biotina en metafases y en células interfásicas en portas fijados permite el análisis directo de deleción del SHOX en pacientes con talla baja. A nivel molecular, para la determinación de microdeleciones del SHOX es útil el análisis de repeticiones CA en la posición 5’ de la región intragénica no traducida del exón 1 (SHOX CA) y la de microsatélites localizados en la región seudoautosómica de los cromosomas X e Y en ligamiento con el gen SHOX, como DXYS233 y DXYS234. La técnica de MLPA es un nuevo método que permite detectar deleciones muy pequeñas. La importancia de un diagnóstico preciso de anomalías de los cromosomas sexuales, deleciones, microdeleciones y mutaciones del SHOX es necesaria a efectos de esta­blecer una estrategia terapéutica adecuada en individuos con alteraciones de la talla por haploinsuficiencia del gen SHOX. 

Stature is a complex trait related to growth modulating genes. SHOX is a homeobox gene located in the short arm of the pseudoautosomal region 1 (PAR 1) of the sex chromosomes (Xp22.3 and Yp11.3) and its dosage effect on the stature has been frecuently evaluated. SHOX gene is most strongly expressed in bone marrow fibroblasts, implying that SHOX plays a positive role in human skeletogenesis and is known to be an important growth determining factor in human beings. Since X-inactivation is not complete for several loci in Xp22.3, SHOX is expressed on the inactive as well as the active X and Y chromosomes. Subtle distal deletion in Xpter or Ypter were subsequently demonstrated in patients with idiopathic short stature or in Turner Syndrome (TS). Genes located on PAR1 are presented in two active copies indicating a dosage effect in cases with aberrations of sex chromosomes. SHOX haploinsufficiency is associated to short stature of Turner like phenotype, skeletal dysplasia Léri-Weill dyschondrosteosis (LWD), and also in idiopathic short stature (ISS). Defects of SHOX gene are considered the common etiology of short stature in these deseases. Cytogenetyc studies are performed to establish chromosomal abnormalities implying alterations of PAR1 region. Fluorescence in situ hybridization (FISH) technique, microsatellite analysis, Southern blotting, and nowadays the Multiplex Ligation Probe amplification (MLPA) are the most common techniques used to identified deletions or microdeletions of SHOX gene. There are a number of beneficts which can be realized from early identification of defects in the SHOX gene in patients with short stature.