Complejo I, H2O2 y no mitocondriales como señales prodrómicas de la disfunción cardíaca en diabetes tipo 1;
Mitochondrial Complex I, H2O2 and NO as Prodromal Signals of Cardiac Dysfunction in Type 1 Diabetes

Introducción: Resultados de nuestro laboratorio sugieren que la disfunción mitocondrial en el corazón precede a la fallamiocárdica asociada a la hiperglucemia sostenida.Objetivo: Estudiar los eventos tempranos que ocurren en las mitocondrias de corazón en un modelo de diabetes mellitus tipo 1.Materiales y métodos: Ratas Wistar macho fueron inyectadas con estreptozotocina (STZ; 60 mg/kg, ip) y sacrificadas 10 o 14días posinyección. Se obtuvo la fracción mitocondrial de corazón.Resultados: El consumo de O2 en estado 3 en presencia de malato-glutamato (21%) o succinato (16%) y las actividades de loscomplejos I-III (27%), II-III (24%) y IV (22%) fueron menores en los animales diabéticos a los 14 días posinyección. Cuandolos animales se sacrificaron al día 10, solo el consumo de O2 en estado 3 en presencia de sustratos del complejo I (23%) y sucontrol respiratorio (30%) fueron menores en las ratas inyectadas con STZ, de acuerdo con una reducción en la actividad delcomplejo I-III (17%). Estos cambios se acompañaron de un aumento en las velocidades de producción de H2O2 (117%), NO(30%) y ONOO- (∼225%), en la expresión de mtNOS (29%) y en la [O2-]ss (∼150%) y [NO]ss (∼30%), junto con una disminuciónde la actividad de la Mn-SOD (15%) y la [GSSG+GSH]mitocondrial (28%), sin cambios en la expresión de PGC-1α.Conclusión: La disfunción del complejo I y el aumento en la generación de H2O2, NO y ONOO- pueden considerarse señalessubcelulares prodrómicas del deterioro de la función mitocondrial que precede a la disfunción cardíaca en la diabetes.

Background: Previous results from our laboratory suggest that heart mitochondrial dysfunction precedes myocardial failureassociated with sustained hyperglycemia.Purpose: The aim of this study was to analyze the early events that take place in heart mitochondria in a type 1 diabetesmellitus (DM) model.Methods: Male Wistar rats were injected with streptozotocin (STZ; 60 mg/kg, ip.) to induce DM. They were euthanized 10 or14 days later and the heart mitochondrial fraction was obtained.Results: State 3 O2 consumption in the presence of malate-glutamate (21%) or succinate (16%), and complex I-III (27%), II-III(24%) and IV (22%) activities were lower in diabetic animals 14 days after STZ injection. When animals were euthanized atday 10, only state 3 O2 consumption sustained by complex I substrates (23%) and its corresponding respiratory control (30%)were lower in rats injected with STZ, in agreement with reduced complex I-III activity (17%). These changes were accompaniedby increased H2O2 (117%), NO (30%) and ONOO- (~225%) production rates, mtNOS expression (29%) and O2- (~150%) andNO (~30%) steady-state concentrations, together with a decrease in Mn-SOD activity (15%) and mitochondrial [GSSG+GSH](28%), without changes in PGC-1α expression.Conclusion: Complex I dysfunction and increased H2O2, NO and ONOO- production rates can be considered subcellular prodromalsignals of the mitochondrial damage that precedes myocardial dysfunction in diabetes.